导语：腹膜透析相关性腹膜纤维化病因及发生机制复杂，其中细胞因子及其介导的跨膜细胞信号转导通路的激活在腹膜纤维化的发生及发展中起重要作用。本文主要针对透析相关性腹膜纤维化的病因及信号转导通路进行探讨，以期针对病因和发病机制进行干预，为腹膜纤维化的治疗提供新的理论证据。

一、腹膜透析虽能治疗终末期肾脏病，但是其副作用不容小觑，还需警惕

腹膜间皮细胞是维持腹膜结构和功能的主要细胞，表面覆有微绒毛；间皮下结缔组织由少量成纤维细胞的胶原纤维束、肥大细胞、巨噬细胞和血管组成。内皮下血管透明样变、血管通透性下降、血管增生等。

尿毒症非透析患者、血液透析患者、腹膜透析患者的腹膜明显增厚，其中腹膜透析患者的腹膜增厚最明显；尿毒症非透析患者、腹膜透析患者腹膜下血管发生透明样变、狭窄甚至闭塞。腹膜透析诱导的腹膜纤维化通常发生在腹膜透析3-4年以上。

并具有明显的透析时间依赖性——随透析时间延长而加重，腹膜清除废物能力下降，导致超滤衰竭，是患者退出腹膜透析的重要原因。E钙黏素在转分化的间皮细胞中表达下降，因此，E钙黏素可以作为腹膜间皮细胞转分化的特异性生化标志物。

二、腹膜纤维化的原因有很多，腹膜的转运功能会出现异常，患者需注意

慢性腹膜透析患者腹膜长期处在高糖、糖基化修饰产物、葡萄糖降解产物、高渗透压的环境中，同时还受到尿毒症毒素、急慢性炎症的影响，上述因素共同作用导致促炎因子、促纤维化因子的表达上调。高糖仍然是腹膜透析中应用最广泛的渗透剂，腹膜透析液中糖浓度是正常血清中葡萄糖浓度的十几倍至几十倍。

高糖本身就有促炎、促新生血管形成、促纤维化的作用。腹膜间皮细胞长期暴露于含高糖的透析液中，可出现细胞肥大及细胞的再生修复障碍。高糖引起腹膜间皮细胞增殖和凋亡异常。同时很多研究证实基于葡萄糖的腹膜透析液造成的腹膜损伤，部分是由葡萄糖降解产物及酸性环境介导。

GDP可形成晚期糖基化终末产物导致腹膜细胞外基质的沉积、促纤维化和血管生成因子的合成增加。有研究证实，糖尿病神经病变中，糖基化修饰产物与糖基化修饰产物受体结合，可引起级联炎症反应，刺激NF-kB、单核细胞驱动蛋白和促炎细胞因子如IL-6和TNF-α的上调。

腹膜活检也表明腹膜透析患者腹膜中存在晚期糖基化产物的沉积，而晚期糖基化产物的沉积可使腹膜出现纤维化改变和超滤功能障碍。尿毒症本身可以导致腹膜纤维化，研究表明早在透析开始之前，终末期肾脏病患者的腹膜比健康对照组厚，且伴有腹膜形态及功能改变。

因此，尿毒症本身也是腹膜纤维化发生发展的一个独立因素。当尿毒症患者接受腹膜透析可加重腹膜纤维化程度。已经证实尿毒症毒素的致纤维化作用，其中色氨酸衍生物通过诱导活性氧（ROS）和转化生长因子-β（TGF-β）表达上调导致肾纤维化的发生。

三、引起腹膜纤维化的主要信号转导通路有哪些？临床上可概括为这3点

1、转化生长因子-β通路

TGF-β是评估纤维化的最常见的分子标志物，在不同的器官组织纤维化发生时TGF-β均有所上调。长期腹膜透析患者TGF-β合成增多，诱导多种细胞因子和生长因子的表达上调，导致腹膜间皮细胞间充质转化、成纤维细胞的增殖及细胞外基质沉积，诱导和加速了腹膜纤维化的形成。

因此，TGF-β是诱导腹膜间皮细胞间充质转化的最重要的细胞因子，其表达含量的多少与腹膜纤维化的发生、发展密切相关。腹膜间皮细胞可分泌TGF-β，高糖、糖基化修饰产物可增加腹膜TGF-β的表达，腹膜炎症时，巨噬细胞激活分泌的产物可导致腹膜间皮细胞TGF-β分泌增加。

TGF-β不仅可以刺激腹膜间皮细胞分泌MMP-2增加而且上调间皮细胞PAI-1基因表达及其蛋白产物产生，导致细胞外基质沉积增加。TGF-β抑制腹膜间皮细胞增殖，使长期暴露于生物相容性差的透析液和急慢性炎症状态的腹膜再间皮化功能丧失，加重腹膜纤维化的发生。

TGF-β不仅诱导血管内皮生长因子产生，而且上条血管内皮细胞血管内皮生长因子1型受体表达，诱导腹膜新生血管生成，导致腹膜超滤功能下降。TGF-β致纤维化的作用涉及复杂的胞外受体结合和胞内信号转导过程。目前研究发现，TGF-β可以通过Smad和非Smad通路进行细胞内的信号传递，发挥促纤维作用。

2、局部RASS激活

局部RASS系统激活在腹膜纤维化发生发展中具有重要的促进作用。腹膜透析液中的生物不相容性（高糖、低PH、高渗透压、糖基化终末产物等）和腹膜炎均可导致局部RASS的激活。腹膜间皮细胞能合成与分泌血管紧张素II，体外培养人腹膜间皮细胞，可监测到血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素II等因子表达。

实验证实，AngII可导致腹膜的损伤，同时也证实了RASS的抑制剂对AngII介导的腹膜损伤的保护作用。AngⅡ可以引起腹膜间皮细胞E-cadherin表达下调，α-SMA、TGF-β1、PAI-1、单核细胞趋化蛋白-1等多种因子的表达上调，它们都可以导致间质纤维化。

3、血管内皮生长因子信号传导通路

长期的腹膜透析患者可观察到血管病变及血管的生成，血管化的程度与腹膜纤维化的面积相关，进一步表明血管生成参与腹膜纤维化的进展。血管的病变与血管内皮生长因子的表达增加有关。

血管内皮生长因子是腹膜新生血管生成的关键因子，生物相容性差的腹膜透析液、急慢性炎症可诱导血管内皮生长因子的释放。长期腹膜透析流出液中血管内皮生长因子浓度随透析时间延长而增加；当患者转换为无葡萄糖的透析液时，其浓度降低，这表明高糖与血管内皮生长因子表达有关。

AGEs和IL-6也可诱导内皮细胞产生血管内皮生长因子。血管内皮生长因子受体-1信号转导涉及血管特异性生长因子的释放；血管内皮生长因子受体-2通路与内皮细胞增殖、迁移、存活、血管生成有关。

结语：腹膜纤维化是腹膜透析并发症之一，可引起超滤衰竭，严重时退出腹膜透析，是制约腹膜透析临床应用的最大障碍。需进一步探讨腹膜纤维化的病因及发病机制，针对病因、病机进行干预，选择可以通过抑制导致腹膜间皮细胞间充质转化和新生血管生成的多种信号转导通路从而多靶点、多途径来抑制腹膜纤维化的药物，阻断及延缓腹膜纤维化的进展，以期在腹膜纤维化治疗上取得重大突破和进展。

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