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导读

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近期，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》期刊发表了一篇综述，总结了慢性肾脏病尿毒症的危险因素、病理生理、临床表现和现代化管理方法，本资讯主要整理内容是尿毒症的危险因素、病理生理和临床表现，具体内容如下：

机体功能减退可诱发肾功能衰竭。临床表现为尿毒症—根据尿素命名（肾功能衰竭残留的最多代谢产物，也是第一个被发现代谢产物）。慢性肾脏病或急性肾损伤都可进展为尿毒症，影响全身器官（表1）。尿毒症是未经肾脏排出、残留在体内的代谢产物导致的一系列生物效应。慢性肾脏病可导致肾脏内分泌功能减退（分泌促红细胞生成素，活性维生素D或肾素），电解质代谢失衡，功能异常。而慢性肾脏病的致病因素（如糖尿病，自身免疫性疾病）也可导致尿毒症。如不经治疗，最终将出现肾功能衰竭、昏迷和死亡（终末期肾病；表2）。但是，自年肾脏替代治疗（透析或肾脏移植）出现以来，该类患者的生存期得以延长。

表1:尿毒症临床表现

虽然透析和肾脏移植可延长尿毒症患者的生存期，但死亡率仍然远远高于同年龄的正常肾功能患者，即使是非透析患者，其总死亡率和心血管疾病死亡率也呈上升趋势。

表2慢性肾脏病分期和并发症

慢性肾脏病患者心血管疾病死亡率和非心血管疾病的死亡率相同。社会经济因素和地理因素，包括医疗资源分配不均，可导致慢性肾脏病患者和终末期肾病患者死亡率不同。慢性肾脏病并发心血管疾病的特征是免疫炎症导致血管硬化、动脉疾病和心肌病从而导致心脏衰竭、心律失常和心脏骤停。危险因素包括传统危险因素（Framingham危险评分）和非传统危险因素（表3）。其中，非心血管因素—死亡，感染，肿瘤，恶病质，自杀和拒绝治疗—是导致患者死亡的主要原因。

表3尿毒症非传统危险因素

肾功能指标（如估计肾小球滤过率[eGFR]和蛋白尿）在很大程度上可反应传统危险因素预测价值与心血管疾病死亡率的关系。因此，可降低肾功能的因素如亚临床体积增加和尿毒症溶质潴留都可加速该进程。受尿毒症影响的众多因素都可诱发心血管疾病，如炎症、氧化应激、血管内皮功能障碍、血栓形成、动脉硬化或骨营养不良。

三尿毒症毒素

过去的几十年，尿毒症毒素的种类不断增加。目前为止，共发现至少种尿毒症毒素，随着代谢组学和蛋白质组学的不断发展，每一项新的研究都有可能发现新的尿毒症毒素。清除单一溶质即可解决尿毒症毒素的毒性作用的理论早已被淘汰。而所有分子间相互作用的理念正不断发展。根据影响透析清除率的理化特性，将尿毒症毒素分为三大类：小分子物质、中分子物质、大分子物质。

四病理生理学

慢性肾脏病的进展取决于根本病因、疾病病理学和风险因素（图1）。独立于原始病因的任何原因导致的功能肾单位减少都可引起代偿性残余肾单位高灌注和高滤过，从而导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失。此外，尿毒症毒素、肾毒素、炎症、组织缺血和促凝机制都可导致肾小球和肾小管损伤。蛋白尿可引起巨噬细胞渗透和肾小管间质纤维化导致肾小管损伤，增加慢性肾脏病进展风险。血管紧张素II可改变足细胞功能、促进趋化因子和细胞因子合成，增加肾小球内压和氧化应激。

已发现数种尿毒症毒素与肾脏疾病进展相关，如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、不对称二甲基精氨酸（ADMA）和若干细胞因子。其他与肾脏疾病进展相关的因素有：原发性肾脏病恶化、急性肾损伤、蛋白尿、高血糖、肾毒性药物（造影剂，非甾体类药物）、代偿性高滤过和局部缺血。高血压可独立于代谢产物潴留—即尿毒症毒素或其他因素都可导致高血压（图1）。

图1肾衰竭进展对尿毒症的作用

非传统危险因素，如炎症和氧化应激是导致慢性肾脏病心血管疾病的主要原因。微炎症状态的主要发病机制是多种因素如氧化应激（活性氧簇[ROS]）、线粒体功能障碍、尿毒症毒素潴留、感染、血管活性物质、血脂异常和炎症导致核转录因子κB（NF-κB）活性增加（图2）。NF-κB活化可促进炎性细胞因子释放（α肿瘤坏死因子、白介素1β、白介素6、可溶性肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）、激活单核细胞趋化蛋白1和纤维化转化生长因子β1。

炎症和氧化应激是紧密相关的。NF-κB活化可产生ROS，反之亦然。但正常情况下，核因子相关因子2（通过抗氧化剂和细胞保护剂表达调节氧化剂抵抗）也可被激活。慢性肾脏病可破坏该平衡。大量尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、细胞因子、晚期糖基化终末产物、氧化三甲胺）都可引起炎症。其它与尿毒症毒素无关或因素有：感染，透析液污染，透析生物不相容性反应，伴随疾病（如，自身免疫性疾病）和血管活性剂（图2）。

图2慢性肾脏病微炎症的主要影响因素

心血管病变是尿毒症的主要并发症。临床表现为左心室肥厚、毛细血管稀疏和间质纤维化，舒张功能不全。心血管病变的主要结局是心律失常、猝死和心衰。血管活性物质激活NF-κB可引起心肌细胞增生、纤维化和凋亡，诱发心肌肥厚。

除了上述炎症因素以外，一些尿毒症毒素以及若干独立于尿毒症毒素的因素，如硫酸吲哚酚、ADMA、内皮素、草酸盐（尿毒症毒素）、高血压、钠和液体潴留、原发性疾病（如淀粉样变病）、感染（心内膜炎）也可导致心血管损伤。

与普通人群相比，慢性肾脏病患者动脉疾病发病较早，表现为血管内皮功能障碍，动脉粥样硬化血管重构（图3A，3B），血管硬化和血管平滑肌细胞成骨样转化。血管硬化与血管内皮功能障碍密切相关，可诱发动脉钙化，进一步加重血管硬化。钙离子通道激活剂和抑制剂分泌紊乱、血管平滑肌细胞衰老相关分泌表型（SASP）可导致动脉钙化。钙离子通道激活剂和SASP都可引起炎症细胞因子分泌。而炎症又可激活BMP2/BMP4，MSX2，和Wnt通路，促进血管平滑肌细胞成骨样转化基因转录（Runx2，成骨细胞特异性转录因子，Sox9）。慢性肾脏病相关性生化改变，可诱发慢性肾病矿物质与骨骼疾病（图3C），如高磷血症可诱发动脉钙化。此外，高磷血症还可促进ROS分泌引起NF-κB活化。炎症可降低钙离子通道抑制剂和Klotho基因表达，从而诱发高磷血症，降低甲状旁腺激素（PTH）促骨作用，继发性甲状旁腺功能亢进和加速老化。

图3尿毒症导致的主要临床病变

端粒缩短—衰老的典型特征—可诱发心血管疾病。炎症可抑制S-腺苷基甲硫氨酸甲基化，进一步导致炎症和心血管病变。骨骼病变的主要发病机制是尿毒症毒素磷酸盐浓度升高，导致调节血清磷酸盐浓度的补体因子分泌增加，如FGF-23和PTH，损伤骨结构和功能。其他因素：衰老、炎症、骨缺血坏死和肾分泌活性维生素D减少也可导致骨降解。某些患者可出现无力型肾性骨病，发病机制是PTH降低抑制骨骼钙沉积，促进血管硬化。极少数患者可出现钙化防御—致命性血管疾病，主要表现为血管钙化、血栓形成和皮肤坏死。

总而言之，炎症、氧化应激和骨骼病变与慢性肾脏病具有显著相关性，尿毒症可加重血管损伤和老化。

营养不良和菌群失调是尿毒症导致的胃肠道功能紊乱的两种表现（图4）。某些尿毒症毒素（如瘦素，胃饥饿素和神经肽Y）可导致食欲减退和营养摄入不足。硫酸对甲酚可导致胰岛素抵抗，脂质代谢紊乱和全身脂肪细胞分布异常。炎症—慢性肾脏病常见症状—可导致慢性肾脏病各期，包括慢性肾脏病5期食欲减退。其他可导致食欲减退的因素有：嗅觉和味觉障碍、肠动力不足和吸收能力降低、抑郁症、透析导致氨基酸和蛋白质丢失（图4）。从而导致患者能量摄入水平自发性减少，诱发蛋白质能量消耗（图3D）。虽然减少蛋白质摄入量可降低尿毒症毒素的产生，但是，酸中毒和炎症可间接引起肌肉蛋白分解，导致毒性代谢产物增加。因此，合理的饮食可维持健康的关键因素，并可减少慢性肾脏病患者代谢性中毒。

图4营养不良和菌群失调与尿毒症的关系

肠道微生物是调节宿主营养吸收、代谢和免疫的重要组成部分。菌群失调有多种慢性疾病具有相关性。有研究表明，慢性肾脏病患者肠道微生物数量和代谢特征发生改变。导致大量尿毒症毒素潴留。此外，慢性肾脏病和尿毒症毒素可引起肠上皮屏障结构和功能改变，诱发炎症。虽然肾脏疾病进展与肠道菌群变化具有明显相关性，但尿毒症毒素是否是导致菌群失调的原因尚不清楚。其他可导致肾脏疾病的病因也可导致菌群失调—例如，衰老，糖尿病，肥胖，营养摄入和饮食改变和服用抗生素。

肾功能障碍可导致血红蛋白降低，主要原因是促红细胞生成素减少和铁缺乏（图5）。组织缺氧可导致肾脏分泌红细胞生成素增加，促进红细胞合成。而肾功能下降可影响该作用机制。铁缺乏的主要原因是铁吸收不良，因慢性肾脏病相关性炎症可增加铁调素—抑制肠道对铁的吸收。铁摄入不足和隐匿性消化道出血或泌尿系出血、多次反复采血、血液透析也可导致铁缺乏。最后，维生素B12和叶酸缺乏、红细胞寿命缩短和反复感染也可导致贫血。促红细胞生成素减少和铁缺乏是导致肾性贫血的主要原因，两者都独立于尿毒症毒素潴留；但是，尿毒症毒素可影响促红细胞生成素的分泌（图5）。

图5贫血与尿毒症的关系

图6神经功能障碍与尿毒症的关系

据报道，脑血管疾病（如中风、脑白质病变和脑微出血；图3E-G）和认知障碍（与血管异常，神经退化性异常有关；图6）在慢性肾脏病患者中具有较高发病率。传统和非传统心血管危险因素，如氧化应激、慢性炎症、内皮功能障碍、血管硬化、贫血、透析相关性血流动力学不稳定和尿毒症毒素潴留都可导致脑血管疾病。尿毒症毒素导致脑血管疾病和认知障碍的主要作用机制是：直接影响神经功能或由调节其他因素（例如炎症和氧化应激）。β2微球蛋白—主要尿毒素—可损害认知功能。其它影响神经功能的尿毒素胍。酚类和吲哚也可导致神经系统紊乱。其他相关因素有：炎症、血管病变、高血压。其他危险因素有：抑郁症、精神病药物活性增强（例如，安眠药）以及透析或非透析性血压异常（图6）。

有关尿毒症的治疗管理，近期将进行后续报道，敬请







































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